目的: 新生隐球菌是临床最重要的侵袭性病原真菌之一，主要通过呼吸道感染、血源播散并最终突破血脑屏障从而感染中枢神经系统，最终引发具有致命威胁的脑膜脑炎。FADD及RIPK3分别是介导宿主细胞外源性凋亡和程序性坏死通路上的关键蛋白分子。既往研究提示，隐球菌感染能够引起巨噬细胞和T细胞死亡，但是这种由隐球菌引起的凋亡或坏死在宿主对隐球菌免疫反应调节方面的作用并不明确。

方法: 以新生隐球菌的吸入感染模型为基础，应用RIPK3 基因敲除和FADD、RIPK3 双基因敲除小鼠，通过研究上述小鼠生存率变化、重要脏器菌落负荷变化，分析了上述通路宿主对隐球菌免疫反应的调控作用，并结合组织病理、多色流式分析肺部白细胞类群和细胞因子分泌变化、肺相关淋巴结中树突状细胞功能变化、巨噬细胞极化和杀伤功能变化及白细胞亚群凋亡比例变化等深入分析了上述通路发挥调控作用的机制。

结果: 研究发现，外源性凋亡通路关键蛋白FADD/RIPK3限制隐球菌感染引起的过强的肺部免疫应答。Ripk3^-/-和Ripk3^-/-Fadd^-/-小鼠吸入感染新生隐球菌后，生存时间均明显缩短。这两种外源性凋亡通路关键蛋白缺失引起了隐球菌感染后肺部免疫反应的失控：肺组织炎细胞大量浸润、肺组织结构破坏严重；浸润的白细胞以中性粒细胞为主，计数较野生组上升4倍（P<0.0001），同时嗜酸粒细胞计数大幅降低；产生过强的I型T辅助细胞相关细胞因子极化（Th1），肿瘤坏死因子（TNFa）、白细胞介素-6（IL-6）等及干扰素（IFNg）、IL-12等分泌剧烈增加，而IL-4、IL-33分泌大幅减少。FADD/RIPK3缺失引起的过强的免疫反应同肺相关淋巴结中树突状细胞的过度成熟、激活相关。最后，通过分析各肺白细胞亚群凋亡比例变化我们发现，FADD/RIPK3通过参与调控中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及CD4⁺T细胞凋亡来维持肺部免疫反应平衡。

结论: 外源性凋亡通路在隐球菌感染过程中发挥保护性作用。该通路关键蛋白FADD/RIPK3通过调节中性粒细胞、嗜酸粒细胞及CD4⁺T细胞凋亡及关键细胞因子表达来维持肺部免疫反应平衡。以往认为的隐球菌感染后Th1反应即“保护性反应”是片面的，其需要外源性凋亡通路精确的负调控机制才能促进真菌清除。